综述 | 跨越血脑屏障的生物大分子递送方针

度解读外还在 BBB 蛋白质上解读。尽管在化学疗法以前原始数据分析之以前， 当这种介导被免疫特异连续性时， 在一些猴子身上推论到了剂量依赖的超敏反应将，都只在 II 期试验(NCT03053089)之以前， 这种作法被用作通过肌肉静脉注射与激素介导联结免疫 (IgG) 混合的laronidase蛋白质酶， 以外科手术溶蛋白质酶本体贮积得病Hurler 连续性疾得病。这种被专指 AGT‑181 的混合构建本体旨在特异连续性 BBB 蛋白质之以前的激素介导并激活胞吞抑制作用将 laronidase 送至 CNS之以前。总本体而言，该外科手术是安全且耐受连续性不错的。

激素样生子长因子 1 介导(IGF1R) 在小脑干和脑干心肌之以前解读。因此，不干扰IGF1 联结的免疫与 IGF1R 的联结确实是在 BBB 之以前提供有机本体外科手术剂的一种有以前景的策略。在都只的一项原始数据分析之以前，转化成了针对 IGF1R 且远离 IGF1 联结肽链的结构域的新型骆驼单域免疫 (VhHs)，本体外数学作法之以前显示与非特异连续性 VhH 相比， 家兔的脑干和静脉暴露量更极高。针对 IGF1R 和 α‑突触色氨酸质的双特异连续性免疫也已被开发计划为外科手术帕金森得病的可畏在疗法 【2】 。

▉2.3 LDLR 家庭成员

LDLR 大家族包含LDLR、 LDLR之外蛋白质1 (LRP1)、LRP1B、 LRP2（也专指金龟蛋白质）、 VLDL介导（VLDLR）、LRP4、LRP5、LRP6、LRP8和LR11。虽然这些介导除此以外相似，由于它们的配本体、信号神经和组织分布模型式的差异，它们不具备为广泛的不同生子理和得病理生子理子系统. 这些介导之以前的一些在CNS之以前解读，包含在BBB蛋白质上， 并且不太确实用来通过RMT先行脑干组织外科手术的原始数据分析。

此外中用的还有区域连续性色氨酸质30A和染色质转铁蛋白质。其之以前MTf也专指卵巢癌肿瘤上皮细胞p97，局限铁联结蛋白质的转铁蛋白质大家族，都只，MTf 和免疫曲妥珠类药品一物的联结一物在本能 HER2 阳连续性乳粘液癌脑干移到肠道数学作法之以前先行了验证，但会和肿瘤区域之以前酪氨酸一物的脑干/尿液九成比除此以外运用作曲妥珠类药品一物的脑干/尿液九成极高10‑225 倍。与家兔相比，运用作酪氨酸一物外科手术后小脑干之以前本能 HER2 阳连续性乳粘液癌移到的数量缩减了 68%，而除此以外运用作曲妥珠类药品一物没有人效果。

▉2.4 反应将一物小化学键水路蛋白质

CD98 重链：CD98hc 在肠道小脑干毛细心肌和腹口之以前极高度掺入，并且设在脑干内皮蛋白质的管口和离口微小。都只运用作尽可能识别 CD98hc 和 β‑增生子蛋白质酶 1 (BACE1)的双特异连续性免疫先行的一项原始数据分析暗示，将这些免疫肌肉静脉注射到肠道本体内可付诸抑药品的小脑干投递，并伴随着 Aβ 转化成显着缩减。CD98hc/BACE1 双特异连续性免疫在小脑干投递之以前的成本比 TfR/BACE1 双特异连续性免疫极高 80‑90%， 暗示特异连续性 CD98hc 确实更有效。

SLC2A1：SLC2A1也专指氨基酸水路蛋白质 1(GLUT1)， 在 BBB 蛋白质之以前极高度解读。在都只的一项原始数据分析之以前， 将与多个氨基酸化学键联结的聚丙烯游离薄膜小化学键肌肉静脉注射给苦行 1 天的肠道，然后在薄膜小化学键静脉注射后 30 分钟十二指肠静脉注射 20 wt% 的氨基酸氯化钠。血糖总本体的快速降低促先了糖基化薄膜小化学键的 BBB 穿过，其在小脑干之以前积累到用药品量的 6% 的总本体，而外周积累是小于的，现今还须要再先一步的原始数据分析来指标这种将抑药品投递到小脑干的可畏力。

由此可知4 部份基于RMT/CMT顺利先行的化学疗法原始数据分析

基于RMT/CMT的小脑干投递子系统建筑设计之以前理就让的介导将最初在BBB蛋白质上解读，并不具备由软连续性配本体内皮蛋白质的海上运输能力，不会干扰其自然子系统，不会激活溶蛋白质酶本体简而言之降解或循环回到管口微小内皮蛋白质的胞吞抑制作用。 尽管仍未明确此类“理就让”介导，但以前面提及的针对TfR、激素介导和LRP1的抑药品正要先行的化学疗法实验（由此可知4）将暗示基于RMT 的子系统建筑设计是不是可以安全高效率将外科手术之外的抑药品剂量送至CNS小于的外周和/或脱靶毒连续性抑制作用。

菌株小化学键

除了以上作法(RMT/SMT)顺利先行透脑干的抑药品投递外,还可以通过菌株付诸抑药品投递。

精神经系统菌株是对神经系统组织不具备亲和力的菌株，不太确实依靠它开发计划出了许多转回小脑干的策略，包含通过转回免疫蛋白质内付诸区域连续性BBB（5b）、 直接区域连续性 BBB 胞吞（5a）或通过外周或感觉神经系统绕过BBB(5c)（由此可知5） 一些菌株不仅可以接种小脑干也可以接种CNS蛋白质。因此，可以依靠这些菌株通过 BBB 投递抑药品。各种菌株已被为广泛原始数据分析用作基因外科手术应将用， 包含粘液之外菌株 (AAV)和慢得病等。

由此可知5 依靠菌株付诸抑药品的区域连续性BBB简而言之

基于精神经系统菌株的小化学键的应将用现今局限基因外科手术，并且一般来说具本体来说invasive投递， 例如鞘内静脉注射。BBB 横向菌株小化学键的开发计划， 例如新显现出的 AAV 变本体， 确实会缩减对更具先逼连续性的神经系统外科作法的消费。 内皮蛋白质或脑干室室管色氨酸质的则会转导确实使外科手术连续性蛋白质质副产一物随后转化成和增生子到脑干之以前，然而对包含 AAV8、 AAV9 和AAV10 在内的几种血清型的原始数据分析暗示， 内皮蛋白质的转导很差。因此，更好地开发计划用作心肌蛋白质转导的最佳 AAV 血清型将非常举足轻重。

薄膜粒子系统

薄膜粒子系统包含多种小化学键，例如上皮蛋白质本体、聚丙烯薄膜致密和固本体上皮蛋白质薄膜致密 (SLNP)，一般来说可以根据尺寸（cm一般来说为10‑300 薄膜）、 一物理连续性质和一物理形状对其顺利先行分类。 cm为 50‑200 薄膜的薄膜致密不太确实在许多针对之以前风、 阿尔茨海默得病或帕金森得病顺利先行了原始数据分析。几十年来，薄膜致密一直被原始数据分析作为抑药品投递平台， 并且20 多年第一个用作胃癌外科手术的薄膜药品赢取批文。 然而，只有少数基于薄膜原子的疗法和子系统建筑设计赢取批文，并且仍未在外科手术连续性之以前枢神经系统子系统之以前应将用。

薄膜小化学键的各种参数可以严重负面影响特异连续性小脑干内皮的成本(由此可知6)。在微小化学上都例如电荷可以负面影响吸取到蛋白质内的简而言之；特异连续性配本体之以前如免疫、蛋白质质、核苷酸或小化学键可以降低对线粒体的特异连续性连续性， 聚乙二醇等聚丙烯可以提升它们的药品代动力学特连续性；一物理连续性质，更是是合成薄膜小化学键的一物理连续性质，可以显着负面影响抑药品释放。

由此可知6 通过非先逼连续性方型式顺利先行小脑干投递的薄膜小化学键

基于薄膜原子的作法不太确实开始显示其在CNS 疟疾之以前的化学疗法经济效益，虽然仍未找到经化学疗法验证的套用薄膜原子特异连续性小脑干并降低抑药品在小脑干之以前的暴露量，然而越来越多的化学疗法以前原始数据分析证明运用作脑干特异连续性薄膜致密可以提升小脑干投递（由此可知7），这暗示薄膜致密确实确实被建筑设计成有效的抑药品投递子系统来用作外科手术之以前枢神经系统系疟疾。

由此可知7 各种薄膜致密本体系的特点及应将用

其它

除了以上子系统建筑设计作法还有外泌本体（词句的和未词句的）、蛋白质内皮蛋白质的小脑干抑药品投递、蛋白质打穿肽、介导内皮蛋白质的BBB开放等，化学疗法上急切须要小脑干投递抑药品的子系统建筑设计，更是是那些尽可能投递有机本体抑药品的子系统建筑设计，就此，给大家简介一下现今通过各种简而言之顺利先行区域连续性脑干屏障抑药品投递的Corporation以及原始数据分析先展（由此可知8）：

由此可知8 合作开发BBB透脑干抑药品的部份Corporation及其之外子系统建筑设计

参考文献：

【1】Terstappen GC, Meyer AH, Bell RD, Zhang W. Strategies for delivering therapeutics across the blood-brain barrier. Nat Rev Drug Discov. 2021 May;20(5):362-383. doi: 10.1038/s41573-021-00139-y. Epub 2021 Mar 1. PMID: 33649582.

【2】Pardridge WM, Buciak JL, Friden PM. Selective transport of an anti-transferrin receptor antibody through the blood-brain barrier in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 1991 Oct;259(1):66-70. PMID: 1920136.

【3】Jinhyung, A. et al. Bispecific antibody to A-syn/IGFR1 and use thereof. WIPO patent WO2019117684 (2018)

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